استفاده از سلول های بنیادی در درمان سندرم کاستمن یا نوتروپنی
سندرم کاستمن یا نوتروپنی؛ از علت تا درمان
سیستم ایمنی هر فردی از انواع مختلفی از سلول های ایمنی تشکیل شده است که نوتروفیل ها یکی از آنها هستند. نوتروفیل ها در محافظت از بدن در برابر هجوم باکتری ها نقش حیاتی دارند. نوتروپنی مزمن شدید (SCN) یک اصطلاح کلی برای توصیف شرایط بالینی است که در آن تعداد شمارش نوتروفیل ها به کمتر از 0.50×109/L می رسد و ماه ها یا حتی سال ها در این وضعیت باقی می ماند. علل نوتروپنی مزمن ممکن است شامل طیف گسترده ای از انواع بیماری های هماتولوژیک، ایمونولوژیک، متابولیک و عفونی باشد.
بیماری SCN برای اولین بار در سال 1956 توسط کاستمن شناسایی شد و بنابراین به عنوان سندرم کاستمن نیز شناسایی می شود. نام دیگر سندرم کاستمن، آگرانولوسیتوز ژنتیکی نوزادی است. در سندرم کاستمن، نوتروفیل های در گردش خون بسیار کاهش یافته و بلوغ این سلول ها در پرومیلوسیت-میلوسیت در مغز استخوان متوقف می شود. در مواردی که شدت بیماری زیاد است، به دلیل تعداد بسیار کم نوتروفیل ها در این بیماران، اکثر آنها با عفونت های ناشی از پاتوژن های کشنده در 6 ماه اول زندگی خود از دنیا می روند. اما بیمارانی که از نظر بالینی بیماری خفیف دارند، معمولاً فعالیت مغز استخوان آنها تا حدی طبیعی است که حلوی حمله پاتوژن های کشنده به آنها را بگیرد و بنابراین این افراد می توانند طول عمر بهتری داشته باشند. میزان مرگ و میر در سال اول زندگی در غیاب مداخله پزشکی با G-CSF و/یا پیوند سلول بنیادی خونساز (پیوند مغز استخوان) 70 درصد است.
به طور کلی، اگر تعداد کل نوتروفیل برابر 1000-1500 mm3 باشد، نشان دهنده نوتروپنی خفیف است. اگر تعداد نوتروفیل ها برابر 500-1000 mm3 نشان دهنده نوتروپنی متوسط است و تعداد کمتر از 500 mm3 نشان دهنده نوتروپنی شدید است. این طبقه بندی برای پیش بینی خطر عفونت ناشی از پاتوژن ها بسیار مفید و ضروری است.
سندرم کلاسیک کاستمن معمولا در اوایل دوران نوزادی و با نوتروپنی شدید پس از یک عفونت اولیه که اندکی پس از تولد رخ می دهد، مورد شناسایی قرار می گیرد. علائم اولیه این بیماری شامل بی ثباتی دما در دوره نوزادی، تب، تحریک پذیری و عفونت موضعی مکرر است که رد طی آزمایشات بعدی وجود نوتروپنی مادرزادی در نوزاد را مشخص می کند.
علائم بعدی سندرم درمان نشده شامل موارد زیر است:
· زخم دهان و التهاب لثه؛
· فارنژیت، سینوزیت و یا اوتیت میانی؛
· برونشیت ویا ذات الریه، آبسه ریه یا کبد؛
· سلولیت، آبسه پوستی و یا کورک؛
· آبسه اطراف مقعد، اسهال و استفراغ باکتریایی؛
· عفونت خون که بیشتر ناشی از استرپتوکوک ها یا استافیلوکوک ها است.
کودکان مبتلا به SCN مشکل خاصی با عفونت های ویروسی یا قارچی ندارند. با این حال، خطر ابتلا به لوسمی حاد میلوئیدی یا سندرم های میلودیسپلازی، در آنها افزایش می یابد. علاوه براین، سطح گاما گلوبولین (آنتی بادی ها) نیز در خون پایین است و خطر عفونت بیشتری مشاهده می شود.
علل نوتروپنی مادرزادی
علل نوتروپنی هنوز به طور کامل شناخته نشده است اما مطالعات پیشنهاد کرده است که سندرم کاستمن نتیجه وجود نقص در تنظیم یا تولید فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت (G-CSF) است. این فاکتور نوعی از فاکتور رشد است که باعث تولید و تکوین سلول های بنیادی مغز استخوان به سمت رده های میلوئیدی و خصوصا نوتروفیل ها می شود. بنابراین، هرگونه اختلالی در عملکرد این فاکتورها موجب اختلال در تولید نوتروفیل ها در مغز استخوان می شود. جهش در در ژن CSF3R که گیرنده فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت در سطح نوتروفیل ها است نیز از دیگر علل نوتروپنی کاستمن است.
تقریباً 60 تا 80 درصد موارد نوتروپنی مادرزادی (بیشتر موارد نوتروپنی غیر سندرم کاستمن) با جهش نقطه‌ای ارثی یا خودبخودی در یک نسخه از ژن کدکننده پروتئین الاستاز ELA2 نوتروفیل ها مرتبط است. در این حالت، معمولا نوتروفیل به تعداد کافی وجود دارد اما نوتروفیل ها فعالیت مناسبی از خود نشان نمی دهند و قادر به حذف پاتوژن ها نیستند. جهش های الاستاز نوتروفیلی در تعداد معدودی از بیماران مبتلا به سندرم کاستمن مانند افراد مبتلا به نوتروپنی دوره ای نیز یافت شده است.
تشخیص سندرم کاستمن
این بیماری معمولاً در دوران نوزادی و پس از بروز تب یا سایر علائم مرتبط با عفونت شدید تشخیص داده می شود. در بسیاری از موارد، تشخیص با مشاهده فقدان کامل و یا کاهش نوتروفیل های خون محیطی انجام می شود. در زمان عفونت، ممکن است افزایش گذرا در نوتروفیل ها به وجود بیاید، اما تعداد این سلول ها به ندرت به سطوح طبیعی افزایش می یابد. معمولاً مونوسیت‌های خون محیطی در این بیماران دو تا چهار برابر حالت طبیعی افزایش می‌یابند و افزایش تعداد ائوزینوفیل‌های خون شایع است. سطح IgG در اکثریت بیماران بالاست.
درمان سندرم کاستمن
در موارد بسیار خفیف بیماری، بیمار به طور طبیعی نیازی به مصرف آنتی بیوتیک ندارد و درمان وی مانند جمعیت عمومی انجام می گیرد. در موارد خفیف بیماری، درمان های متداول آنتی بیوتیکی و یا استفاده از آنتی بیوتیک های وسیع الطیف برای درمان بیماران کافی است و بسته به میزان پاسخ بدن بیمار به داروها، مدت زمان قرارگیری بیمار تحت درمان و میزان داروهای مصرفی کاهش می یابد.
در مواردی که بیماری شدید است، درمان با فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت انسانی نوترکیب (G-CSF) تعداد گرانولوسیت ها را در خون بیمار افزایش داده، به رفع عفونت های قبلی کمک می کند، تعداد عفونت های جدید را کاهش می دهد و منجر به بهبود قابل توجهی در بقا و کیفیت زندگی می شود. علاوه براین، درمان طولانی مدت بیماران با این فاکتور ممکن است که موجب ایجاد عوارض جانبی جدی شود. به طور مثال، برخی از بیماران به دنبال درمان با GCSF دچار لوسمی یا سندرم میلودیسپلاستیک شده اند. سایر عوارض استفاده طولانی مدت از این فاکتور شامل ناکارآمدی طحال یا سایر اختلالات مرتبط با آن و همچنین بروز پوکی استخوان است. علاوه براین، استفاده طولانی مدت از این دارو در برخی از بیماران موجب ایجاد مقاومت دارویی در برخی از بیماران شده و دوزهای مصرفی دارو کارایی خود را از دست می دهند.
پیوند سلول بنیادی خونساز (HSCT) یا پیوند مغز استخوان به عنوان یک روش درمانی جایگزین برای افراد مبتلا به سندرم کاستمن توصیه میشود. علاوه براین، این درمان تنها روش درمانی موجود برای بیمارانی است که نسبت به درمان با G-CSF نوترکیب مقاوم شده اند یا در اثر مصرف طولانی مدت این فاکتور دچار انواع لوسمی ها و اختلالات خونی شده اند. استفاده از تکنولوژی سلول بنیادی (یا سایر روش های سلول درمانی) برای درمان این بیماران به این صورت است که سلول بنیادی از مغز استخوان فردی سالم که سلول های بدن وی قادر به تولید و تنظیم میزان G-CSF هستند برداشته شده و طی فرآیندی مشابه با پیوند مغز استخوان(که یکی دیگر از روش های سلول درمانی است) به بیمار تزریق می شوند. سلول های تزریق شده به بدن فرد بیمار وارد مغز استخوان وی شده و با جایگزین شدن در این ناحیه، شروع به ساخت نوتروفیل های دارای فعالیت طبیعی می کنند. یکی از مشکلاتی که پیش روی سلول درمانی قرار دارد، عدم دسترسی به مقدار مناسب از سلول های بنیادی و عدم وجود دهنده سلول بنیادی برای فرد بیمار است. این مساله به خصوص در نوزادان مبتلا به فرم شدید نوتروپنی مادرزادی که معمولا فرصت کمی برای زندگی خواهند داشت، بسیار حیاتی است. بنابراین، یکی از روش های جایگزین برای استفاده به جای سلول های بنیادی مغز استخوان، استفاده از سلول بنیادی خون بند ناف است. اگرچه این روش هنوز از بسیاری از جهات فازهای تحقیقاتی خود را می گذراند، اما یکی از روش های امیدبخش برای نجات بیماران مبتلا به سندرم کاستمن است.
به طور کلی، استفاده از G-CSF نوترکیب خط اول درمان برای اکثر بیماران مبتلا به سندرم کاستمن است که کیفیت زندگی این بیماران را تا حد زیادی بهبود می بخشد. با این حال، همه بیمارانی که این درمان را دریافت می کنند، صرف نظر از درمان یا پاسخ آنها، در معرض خطر ابتلا به MDS/یا لوسمی هستند. بنابراین، نظارت دقیق بیماران از نظر وجود یا عدم وجود ناهنجاری های سیتوژنتیکی و جهش های دیگر ایجاد کننده سندرم کاستمن برای شروع درمان با G-CSF ضروری است. پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT) میتواند جایگزینی مناسب برای پیشگیری از بروز این عوارض ناخواسته باشد.