اختلالات متابولیک سیکل اوره

اختلالات سیکل اوره چه هستند؟ اختلالات سیکل اوره مجموعه ای از بیماری های ژنتیکی هستند که در اثر نقص در چرخه اوره ایجاد می شوند. سیکل اوره مجموعه ای از فرآیندهای شیمیایی پی در پی است که نتیجه نهایی آن سنتز اوره در نتیجه ایجاد تغییرات شیمیایی در آمونیاک است. تعداد زیادی آنزیم در این واکنش ها مشارکت دارند، اما نقایص چرخه اوره معمولا مربوط به کمبود یا وجود نقص در عملکرد شش نوع از این آنزیم ها هستند. وجود اختلال در این شش آنزیم نتیجه وجود اختلالات ژنتیکی در فرد بیمار است که معمولاً به صورت وراثتی در خانواده های دارای جهش های ژنتیکی به ارث می رسد. نتیجه نهایی تمامی این نقایص آنزیمی، ناتوانی بدن در سنتز اوره و در نهایت آسیب کشنده به مغز و مرگ در نوزادان است. علت این امر این است که هنگامی که یکی از آنزیم های چرخه اوره وجود نداشته باشد یا کمبود داشته باشد، آمونیاک که یک ماده عصبی بسیار سمی است از بدن دفع نمی شود و تجمع می یابد و منجر به افزایش سطح آمونیاک خونی می شود که هیپرآمونمی نامیده می شود. آمونیاک اضافی در جریان خون وارد مغز می شود و باعث آسیب غیرقابل برگشتی می شود که نتیجه آن کما یا مرگ است. کودکانی که به موقع تحت درمان قرار نگیرند، عقب ماندگی جسمی و ذهنی را تجربه خواهند کرد.

اختلالات مختلف سیکل اوره

- کمبود کربامویل فسفات سنتتاز I (CPS1) :

کمبود کامل CPS1 باعث هیپرآمونمی در نوزادان می شود. این یکی از اختلالات بسیار شدید در چرخه اوره است و حتی بیماران پس از دریافت درمان نیز در معرض خطر مزمن حملات هیپرآمونمی قرار دارند. کمبود جزئی یا خفیف CPS1 می تواند علائمی را در هر مرحله از زندگی، به ویژه در پاسخ به استرس یا عفونت ایجاد کند؛

- کمبود اورنیتین ترانس کاربامیلاز (OTC) :

کمبود OTC می تواند به اندازه کمبود CPS1 شدید باشد و در مردان شایع تر است. فقط حدود 15 درصد از زنان علائم کمبود OTC را نشان می دهند و به هیپرآمونمی مبتلا می شوند که نیاز به درمان مادام العمر پزشکی دارد؛

- کمبود آرژنینوسوکسینات سنتاز 1 (ASS1) یا بیماری سیترولینمی نوع I :

این نقص منجر به هیپرآمونمی شدید در افراد مبتلا می شود. آنها همچنین دارای سطوح بالای غیر طبیعی سیترولین در خون هستند. با این حال، افراد مبتلا به بیماری سیترولینمی معمولاً درصدی از عملکرد سیکل اوره را دارند و بنابراین درمان نسبتا آسان تری خواهند داشت (کمبود سیترین یا بیماری سیترولینمی نوع II - سیترین یک پروتئین ناقل است که مسئول انتقال آسپارتات به چرخه اوره است. کمبود این پروتئین باعث هیپرآمونمی می شود که با تشنج و کما همراه است. این بیماری در جمعیت های آسیایی شایع تر است)؛

- کمبود آرژنینوسوکسینیک لیاز (ASL) :

این نوع اختلال در سنتز اوره با هیپرآمونمی یکباره در نوزادان مشخص می شود و با بزرگ شدن مزمن کبد و افزایش سطح ترانس آمینازها همراه است. بزرگ شدن سلول های کبدی ممکن است منجر به فیبروز شود؛

- کمبود آرژیناز (ARG) :

کمبود آرژیناز که در اصطلاح آرژینمی بیماری آرژینمی، نقصی در مرحله نهایی چرخه اوره است. بیماری آرژینمی معمولاً خفیف بوده و شروع یکباره ندارد اما میتواند باعث تاخیر در رشد و تشنج، آتاکسی، دیستونی یا آنسفالوپاتی شود. بیماران دچار کمبود آرژیناز برخلاف مبتلایان به سایر اختلالات سیکل اوره به ندرت دچار هیپرآمونمی می‌شوند؛

- کمبود اورنیتین ترانسلوکاز :

اورنیتین ترانسلوکاز پروتئین ناقل دیگری است که مولکول های اورنیتین و سیترولین را در چرخه اوره حمل می کند. کمبود این پروتئین نوعی از نقایص چرخه اوره است که چرخه را کند می کند و باعث تجمع آمونیاک می شود. هیپرآمونمی، استفراغ و کما علائم شایع این بیماری هستند.

تشخیص زودهنگام و پیشرفت در روش های درمانی، امید به زندگی را در بیماران مبتلا به نقایص چرخه اوره بهبود بخشیده است اما هنوز هم در هیپرآمونمی میتواند علت اصلی مرگ و میر و عوارض در انواع این بیماری ها باشد. این موضوع باعث شده است که در مورد نرخ بروز این اختلالات نیز هیچ آمار دقیقی وجود نداشته باشد، زیرا بسیاری از نوزادان متولد شده با این نقص ها بدون تشخیص واضح می میرند یا اختلالات ژنتیکی آن ها هرگز تشخیص داده نمی شوند.

نقص کامل هر یک از این آنزیم‌ ها (به جز آرژیناز) معمولاً منجر به تظاهرات شدید نوزادی در 1-2 روز زندگی می‌شود، اما نقص جزئی آن ها می‌تواند بعداً در دوران نوزادی، کودکی یا حتی بزرگسالی ظاهر شود. بنابراین، این یک اصل بسیار مهم است که این اختلالات ژنتیکی می توانند در هر سنی بروز پیدا کنند. یافته هایی که معمولاً با نقایص چرخه اوره (UCD) در ارتباط هستند شامل تهوع، استفراغ، از دست دادن هوشیاری و تشنج است. سطح آمونیاک نیز در تمام UCD ها به جز کمبود آرژیناز افزایش می یابد.

اهمیت سابقه خانوادگی در ابتلا به سندرم اوره

از آنجایی که کمبود OTC وراثت مرتبط با X را نشان می دهد و سایر اختلالات ژنتیکی شایع مرتبط با چرخه اوره توارث اتوزومال مغلوب دارند، بررسی دقیق تاریخچه خانوادگی فرد بیمار گاهی می تواند کمک شایانی به تشخیص داشته باشد. سؤال در مورد سابقه مرگ قبلی خواهر و برادر در کودکی، عادات غذایی عجیب (به ویژه اجتناب از مصرف پروتئین) و استفراغ دوره ای مهم است. چرا که همه این ها می تواند نشانه ای از یک خواهر یا برادر مبتلا به اختلال سیکل اوره باشد. تاریخچه مادر به ویژه در مورد کمبود OTC مهم است، زیرا ممکن است علائم بیماری در زنان خفیف تر باشد. بنابراین سابقه منع مصرف پروتئین مادر، استفراغ دوره‌ای یا تأخیر در رشد همگی می‌توانند نشانه‌ای از ابتلای مادر باشند. علاوه براین، علائم مربوط به نقایص جزئی به‌ویژه در مورد کمبود OTC و یا بیماری آرژینمی ممکن است که در مراحل بعدی زندگی در زمان استرس کاتابولیک، مانند بیماری‌های دوره‌ای یا روزه‌داری طولانی‌مدت ظاهر شود. بنابراین، در مواردی که سابقه خانوادگی یا شرح حال نوزاد بیمار میتواند به یکی از اختلالات چرخه اوره نزدیک باشد، لازم است که ابتلای وی به این بیماری ها با استفاده از تست های تشخیص ژنتیکی تأیید و یا رد شوند. انجام تست ژنتیکی به خصوص در موارد خفیف بیماری مانند نقص آنزیم آرژیناز برای پیشگیری از احتمال ابتلای نوزاد به مشکلات مرتبط با رشد جسمی اهمیت ویژه ای دارد. تست تشخیصی DNA برای این بیماری ها در دسترس است و می تواند برای تشخیص ناقلین، مبتلایان و تشخیص قبل از تولد در جنین مورد استفاده قرار بگیرد.

چه مطالعات آزمایشگاهی به تایید تشخیص بیماری کمک می کند؟ 

هنگامی که احتمال ابتلای یک فرد به UCD وجود دارد، باید نمونه خون وی برای تعیین میزان آمونیاک و گازهای خونی برای آزمایشگاه ارسال شود. در این شرایط معمولاً در خون بیمار هیپرآمونمی وجود خواهد داشت و بررسی گازهای خونی آلکالوز تنفسی را نشان می دهد. فاکتورهای بیوشیمیایی پلاسما نیز برای بررسی ناهنجاری های گلوکز، ترانس آمینازها، اوره (که کم خواهد بود) و الکترولیت ها مورد بررسی قرار می گیرد. آزمایش‌های مربوط به عملکرد کبد و مطالعات مربوط به سیستم انعقادی نیز باید انجام شوند زیرا ممکن است نتایج غیرطبیعی داشته باشند. پروفایل های آسیل کارنیتین و کارنیتین پلاسما باید برای رد وجود نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب یا اسیدمی آلی باید تحت بررسی قرار بگیرند. بررسی اسیدهای آمینه پلاسما و اسیدهای آلی ادرار می تواند به تعیین آنزیم دچار نقص یا کمبود کمک کنند (اسیدهای آلی دفعی در ادرار در کمبود OTC، سیترولینمی نوع I و کمبود ASA لیاز، اسید اوروتیک است که نتیجه تبدیل متناوب کاربامیل فسفات اضافی به اسید اوروتیک است). مطالعات تصویربرداری برای تشخیص اولیه نقص چرخه اوره ضروری نیست اما می تواند در ارزیابی ناهنجاری های عصبی مرتبط با نقص چرخه اوره مفید باشد.

علاوه براین، می توان از بافت کبد برای تشخیص نقص آنزیمی در هر UCD استفاده کرد. از فیبروبلاست ها می توان برای تشخیص نقص آنزیمی در سیترولینمی نوع I و در کمبود ASA لیاز استفاده کرد و گلبول های قرمز معمولاً برای تشخیص نقص آنزیمی در کمبود ASA لیاز و آرژیناز مورد استفاده قرار می گیرند. 

به دلیل ماهیت پیچیده مداخلات غذایی و پزشکی، تشخیص و درمان نقایص چرخه اوره باید توسط تیمی از متخصصان شامل یک متخصص ژنتیک بیوشیمیایی و متخصص تغذیه انجام شود. هیپرآمونمی منجر به عوارض و مرگ و میر حاصل از نقایص چرخه اوره می شود و به این ترتیب، کاهش و حفظ آمونیاک در سطح فیزیولوژیک و در اسرع وقت (حداقل زمان ممکن تا زمانی که بیمار در معرض هیپرآمونمی است به حداقل برسد) بسیار مهم است. بدیهی است که نتیجه درمان مستقیماً با مدت زمانی که بیمار با آمونیاک بالا سپری می کند و همچنین سطح آمونیاک وی مرتبط است. اگر هیپرآمونمی به سرعت قابل کنترل نباشد، نیاز به همودیالیز یا همودیافیلتراسیون خواهد بود. 

برای کاهش نیتروژن زائد باید مصرف پروتئین توسط بیمار را محدود کرد. برای کاهش کاتابولیسم باید تزریق گلوکز داخل وریدی آغاز شود. بنزوات سدیم داخل وریدی و فنیل استات سدیم برای استفاده از مسیرهای جایگزین دفع نیتروژن تجویز می شود. ال-آرژنین برای پرکردن واسطه های چرخه اوره (که به دلیل نقایص آنزیمی ساخته نمی شوند) استفاده می شود. 

اکثر نوزادان مبتلا در مراجعه اولیه به همودیالیز یا همودیافیلتراسیون نیاز خواهند داشت زیرا اقدامات دیگر در کاهش سریع بار زیاد آمونیاک موثر نخواهد بود. درمان مادام العمر این بیماران نیز شامل محدودیت مصرف پروتئین مادام العمر و بنزوات سدیم خوراکی و فنیل بوتیرات سدیم است. مکمل های آرژنین برای بیماران مبتلا به سیترولینمی نوع I، کمبود ASA لیاز مورد استفاده قرار می گیرد و مصرف مکمل های سیترولین برای بیماران مبتلا به کمبود CPS-1 و OTC مفید خواهد بود. کمبود آرژیناز با محدودیت پروتئین درمان می شود. پیوند کبد یکی از گزینه های درمانی برای موارد بسیار شدید بیماری است.

بیماران مبتلا به UCD ممکن است دوره‌هایی از بحران‌های هیپرآمونمی را داشته باشند که اغلب هم قابل پیش‌بینی نیستند. تمامی این دوره های بحرانی یک موقعیت اورژانسی متابولیک تلقی می شود. هر یک از این حمله های دوره ای این امکان را دارند که پیامدهای عصبی منفی داشته باشند و بنابراین لازم است که در اسرع وقت مورد درمان قرار بگیرند. به عنوان یک اصل کلی، هر چه نقص آنزیمی شدیدتر باشد، کنترل آن دشوارتر خواهد بود و بحران های بیشتر و با عوارض شدیدتری رخ خواهد داد.

مشاوره ژنتیک در خانواده های مبتلا به UCD بسیار مهم است. در UCD های اتوزومال مغلوب، 25 درصد احتمال دارد که کودک بعدی نیز تحت تأثیر قرار گرفته و به بیماری مبتلا شود که لازم است پیش از اقدام به بارداری این میزان خطر برای والدین شرح داده شده و اقدامات پیشگیرانه مناسب به آن ها معرفی شود.